Dopo la caduta di Deep Space Nine nelle mani del Dominio, la situazione sul fronte rimane difficile per la Federazione. Sebbene sia stata ripristinata l'alleanza con l'Impero Klingon, il Dominio mantiene la superiorità militare e l'iniziativa strategica. Nelle fasi iniziali della guerra, vaste aree di confine cadono sotto il controllo del Dominio; anche alcuni mondi interni della Federazione, tra cui Betazed, vengono occupati più per l'impatto sul morale della Federazione che per reali necessità militari. Bajor, temendo una nuova invasione da parte dei Cardassiani, dietro consiglio dell'Emissario, chiede l'annessione al Dominio; se questo le impedisce di venire invasa dai Cardassiani, non impedisce al Dominio di sbarcare truppe, né di cominciare a far lavorare l'economia bajoriana contro la Federazione. Le altre maggiori potenze del quadrante Alfa restano in attesa: i Romulani, alle prese con gravi problemi interni dopo la disfatta della Tal Shiar, si dichiarano neutrali. Lo stesso fanno i Ferengi ed i Tholiani.

La Voyager viene minacciata dalla Specie 8472.

Data Stellare 51008. Kes lascia la Voyager (The Gift, The Voyager Conspiracy).

Sette di Nove entra a far parte dell'equipaggio della Voyager.

Data Stellare 51145. Benché inizialmente in forte inferiorità, la Federazione ha dalla sua il tempo, visto che nessun rinforzo può giungere al Dominio dal quadrante Gamma; nello stesso tempo, i Cardassiani ed i loro alleati cercano un modo per sminare il wormhole e permettere l'afflusso di nuove truppe. Incursori federali, spesso aiutati da commando suicidi klingon, cominciano ad attaccare i cantieri navali del Dominio ed i depositi di ketracel bianco. Prima la distruzione del principale deposito di ketracel nel quadrante Alfa e poi, in data stellare 51145.3, la distruzione del principale apparato sensorio tattico del Dominio fermano temporaneamente l'offensiva del nemico (A Time to Stand, Behind the Lines).

La Prometheus, prototipo di nave a modalità d'assalto multi-vettoriale, viene rubata dai Romulani. L'operazione viene passata sotto silenzio dalla Flotta Stellare (Message in a Bottle).

La Voyager riprende il contatto con la Federazione tramite la Rete di Comunicazione degli Hirogeni (Message in a Bottle, Hunters).

Il tempo guadagnato dalle offensive contro il Dominio viene utilizzato dalla Federazione per pianificare ed eseguire l'Operazione Ritorno: dopo una violentissima battaglia che vede contrapposte 600 navi federali a più di 1200 navi del Dominio, le forze dell'Alleanza riescono a riguadagnare il controllo di Deep Space Nine. Nel frattempo, però, gli sforzi cardassiani di sminare il wormhole hanno avuto successo e dal quadrante Gamma una forza di invasione di migliaia di navi si prepara ad entrare nel quadrante Alfa. La mediazione dell'Emissario e l'intervento diretto dei Profeti, impedisce però l'invasione, facendo letteralmente svanire le navi del Dominio. I Profeti si impegnano con l'Emissario a tenere chiuso il wormhole alle forze del Dominio, ma non a quelle dell'Alleanza. Il leader dell'Unione Cardassiana, Dukat, viene catturato mentre tenta di sfuggire alla caduta di Deep Space Nine e il suo posto viene preso dal suo braccio destro, Damar (Favor the Bold, Sacrifice of Angels).

Data Stellare 51247. Jadzia Dax e Worf si sposano su Deep Space Nine (You Are Cordially Invited...).

La Flotta Stellare viene a conoscenza di un tentativo da parte dei Vorta di infiltrarsi fra i membri dell'Orion Syndicate. Grazie all'intervento di alcuni ufficiali della Flotta, tra cui O'Brien, la minaccia viene sventata, evitando così che si apra un fronte militare nel cuore della Federazione stessa (Honor among Thieves).

Data Stellare 51271. Dopo un attentato ad un loro ambasciatore in missione su Cardassia, i Romulani dichiarano guerra al Dominio, schierando la loro flotta al fianco dell'Alleanza. Le relazioni con i Klingon rimangono tuttavia molto tese (In the Pale Moonlight).

Il Grande Nagus Zek, come parte di una politica volta a riavvicinare l'Alleanza Ferengi alla Federazione, emenda la Dichiarazione delle Opportunità per concedere pari diritti alle donne della sua specie (Profit and Lace).

Ezri Tigan termina l'Accademia.

Jadzia viene uccisa da Dukat posseduto dai Pah-wraiths (Tears of the Prophets).

Scoppia la Grande Guerra tra Vaskan e i Kyrian (Living Witness).

Data Stellare 51978. Dopo secoli di tentativi andati a vuoto, i Borg riescono ad assimilare la specie 116 (Hope and Fear).

Sisko viene insignito della Medaglia al Valore Christopher Pike (Tears of the Prophets).